该片讲述了一对住在纽约的夫妇经历婚姻危机的故事，《他和她的孤独情事：他》为男方版本，描述相爱多年的妻子Eleanor Rigby（杰西卡·查斯坦 饰）被悲伤淹没，在留下成堆费解的话语和满屋的迷惑后，就这样消失在Conor Ludlow（詹姆斯·麦卡沃伊 饰）的生活之中。“到底出了什么问题？”Conor Ludlow发狂似地四处探问寻求解答，不仅和代沟深厚的老爸重拾沟通、和死党翻脸激辩，甚至向不太喜欢自己的丈母娘求教。然而，在能梳理出清晰结论之前，他似乎得先拯救自己，逃离回忆的漩涡……